新快报讯 近日，记者从中山大学附属第六医院获悉，该院胃肠病学研究所李孟鸿、刘庆欣团队在最新的研究中发现，一种染色质重塑蛋白 CHD6 在结直肠癌中高表达，并且与病人的不良预后显著相关。这意味着 CHD6 有望成为结直肠癌治疗的新靶点。此外，研究还指出，CHD6 的高表达也预示着对 EGFR 抑制剂西妥昔单抗更敏感，可能成为预测其敏感性的分子标记，为肿瘤的个体化用药提供了新思路。

该研究成果以 "The chromatin remodeler CHD6 promotes colorectal cancer development by regulating TMEM65-mediated mitochondrial dynamics via EGF and Wnt signaling" 为题在国际权威期刊 Cell Discovery ( IF=38 ) 上发表。中山大学附属第六医院李孟鸿教授为该论文的通讯作者，刘庆欣助理研究员为共同通讯作者和共同第一作者，张博煜博士后为第一作者、温炜杰博士为共同第一作者。

随着经济社会发展，人们饮食结构的改变，结直肠癌的发病率不断攀升，是全球发病率排名第三、致死率排名第二的恶性肿瘤。随着医疗水平的提高，结直肠癌的预后有了很大改善，但依然存在治疗药物有限、药物不敏感、易复发等问题。因此发现更多有效的治疗靶点尤为重要。

据介绍，目前 EGFR 抑制剂西妥昔单抗用于 RAS 基因野生型转移性结直肠癌一线治疗，其耐药机制是结直肠癌靶向治疗的研究重点。不过，临床上发现即使是用于 RAS 野生型的结直肠癌病人，仍有 43% 的患者不能从西妥昔单抗治疗中获益。因此，发现更多的可以预测对西妥昔单抗敏感性的分子标志物对肿瘤的精准治疗有重要意义。

肿瘤的发生发展与基因的异常表达密切相关，而染色质重塑复合物在调控基因的转录中发挥着重要作用。李孟鸿、刘庆欣团队通过 TCGA 数据库分析发现染色质重塑复合物 CHD6 在结直肠癌中有高比例的扩增，且 CHD6 的高表达与结直肠癌病人的不良预后显著相关，而其功能依然未知。研究团队首次构建了肠道特异性敲除 CHD6 的转基因鼠，并发现肠道特异性敲除 CHD6 可以抑制 AOM/DSS 导致的结直肠癌发生发展。有趣的是，通过在电镜下观察，发现 CHD6 敲除鼠与野生型小鼠相比，肠组织中短型的线粒体更多，且线粒体中嵴的数目减少。而线粒体的形态与嵴的数目与线粒体能量代谢及稳态相关，也有越来越多的研究表明线粒体的功能与肿瘤的发生、转移及肿瘤免疫密切相关。

该研究发现，在癌旁组织、原位结直肠癌组织及肝转移组织中，CHD6 和 TMEM65 的蛋白水平依次增加，提示 CHD6 和 TMEM65 可能与结直肠癌的转移相关。进一步的动物实验显示 CHD6-TMEM65 信号轴的确促进了结直肠癌的肝转移。

该研究还发现，CHD6 自身也受 Wnt 通路激活，形成正反馈调控，进一步增强 CHD6-TMEM65 信号轴的活化。在结直肠癌病人中，Wnt 通路处于持续活化，这也解释了 CHD6 在结直肠癌中高表达的原因。另一方面，肿瘤相关信号通路 EGF-AKT 也通过抑制 FBXW7 对 CHD6 的泛素化降解而稳定 CHD6。Wnt 通路和 EGF-AKT 通路在结直肠癌发生发展中有着重要的作用，而这两条信号通路可通过不同的机制调控 CHD6 和 TMEM65，显示 CHD6-TMEM65 信号轴在结直肠癌发生发展中的重要作用。进一步通过 TMA 数据分析验证了 CHD6 与 TMEM65 的高表达与结直肠癌病人的不良预后显著相关，提示 CHD6-TMEM65 可能成为结直肠癌治疗的新靶点。

最后，该研究构建了 KRAS 和 BRAF 野生型病人来源的异种移植模型，发现 CHD6 高表达的肿瘤对西妥昔单抗更敏感。这一研究提示 CHD6 可以作为西妥昔单抗用药前的考量因素，为肿瘤的个体化用药提供了新思路。而西妥昔单抗联合 Wnt 通路抑制剂 LGK-974 可以更好的抑制结直肠癌肿瘤生长，可能推动 LGK-974 的临床试验进程，也为结直肠癌治疗提供更多思路。

采写：新快报记者 梁瑜 通讯员 简文杨 戴希安

原文链接：中山六院李孟鸿、刘庆欣团队发现结直肠癌治疗新靶点 (myzaker.com)