新快报讯 记者梁瑜 通讯员简文杨 戴希安 方乐堃报道 结直肠癌是世界上仅次于乳腺癌和肺癌的发病率与死亡率均位列第三的肿瘤。随着中国社会经济的飞速发展和居民生活习惯、饮食结构的改变，我国结直肠癌发病率和死亡率依然在不断升高。靶向疗法联合化疗药物已成为晚期结直肠癌治疗的主要趋势，可将晚期患者生存期提高至约十个月。靶向药物的不断发展为改善晚期结直肠癌患者的预后提供了新的途径，然而人们对药物反应性和个体化治疗等需求日趋强盛。目前已有多种单克隆抗体以及酪氨酸激酶抑制剂等被批准用于临床治疗。越来越多的报道表明这些原癌基因与肿瘤代谢异常相关，他们通过代谢重编程等手段促进结直肠癌恶性进展。

诺贝尔生理或医学奖得主、德国著名生化学家 Otto Warburg 早在 1924 年就发现了肿瘤细胞与正常组织以不同的方式代谢葡萄糖，提出著名的 Warburg 效应，临床已利用 Warburg 效应研发出 PET-CT 来协助临床肿瘤诊治工作。

近些年，除了 Warburg 效应，越来越多的代谢特征被科学家阐述。科学家们针对肿瘤特殊的代谢方式，希望以此找到突破口，从而攻克癌症。近日，中山大学附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿 / 方乐堃团队在学术期刊 Advanced Science 中发表题为 "EGF relays signals to COP1 and facilitates FOXO4 degradation to promote tumorigenesis"（EGF 信号通过 COP1 影响 FOXO4 稳定性调控肿瘤发生发展）的文章（影响因子 15.84）。该文章通讯作者为李孟鸿教授和方乐堃副研究员，第一作者为 Hyunho Choi 博士。

葡萄糖通过合成代谢近年来已经被发现在肿瘤发生发展中具有重要作用，他们主要通过以下三个方面来促进肿瘤：一是通过提供 NAPDH/NADH 等还原力，清除肿瘤细胞的氧化应激，使肿瘤细胞更 " 年轻 "；二是通过提供 SAM 原料来调控细胞的表观遗传学，转录和翻译水平调控肿瘤细胞信号通路，促进肿瘤恶性增殖；三是肿瘤细胞的快速增殖需要大量的核苷酸原料，葡萄糖摄入增加可以合成核苷酸为肿瘤细胞提供 " 砖瓦 "。然而肿瘤代谢异常的分子机制仍不清楚，靶向肿瘤带代谢通路仍然具有较大挑战。

李孟鸿 / 方乐堃团队前期研究发现，EGFR 通路激活可以上调并稳定 CSN6 和 COP1，以及结直肠癌细胞内的葡萄糖代谢的功能，在促进结直肠癌恶性进展过程中的关键作用，阐述了葡萄糖代谢在结直肠癌中异常的重要原因。通过深入的机制研究，该文章进一步研究发现，CSN6-COP1 可以使 FOXO4 发生降解。FOXO4 能在 mRNA 水平抑制 GLUT1（ 葡萄糖转运蛋白）相关基因的表达水平，从而抑制肿瘤对葡萄糖的摄取以及下游的代谢途径。通过中山六院结直肠癌患者的生存曲线显示，高表达 FOXO4 或者高表达 FOXO4 合并低表达 CSN6 的结直肠癌患者的预后更良好。未来，课题组将继续深耕结直肠癌防治研究领域，增强医院在胃肠与科研领域的影响力。